Dendritic Ih Selectively Blocks Temporal Summation of Unsynchronized Distal Inputs in CA1 Pyramidal Neurons

Dendritic Ih Selectively Blocks Temporal Summation of Unsynchronized Distal Inputs in CA1 Pyramidal Neurons

 

간단히 먼저 설명하자면, 이 논문은 hippocampus에 있는 CA1 pyramidal neuron에 관한 논문이다.

특히 CA1 neuron의 distal에서 unsynchronized한 입력이 들어올 경우, dendrite의 Ih(HCN channel)가 temporal summation을 어떻게 선택적으로 block해줄 수 있는가에 관한 논문이다.

 

먼저 hippocampus가 뭘까.

Hippocampus는 한글로 '해마'를 뜻한다.

이 해마는 기억을 담당하는데 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

 

hippocampus의 pyramidal cell들은 그 지역과 역할에 따라 구분되어 있다.

그 중에 CA1은 CA3에서부터 axon다발인 Scheffer collateral로부터 입력을 받는 pyramidal cell이다.

이를 통해 입력과 출력을 확실하게 측정하기 용이하기 때문에 실험에서 많이 사용되는 부분이다.

 

neuron은 기본적으로 입력이 들어오면 내부적으로 계산을 하고, fire하는 출력을 만들어낸다.

하나의 neuron은 매우 복잡하게 다른 neuron들과 연결되어 있다.

다른 neuron이 발화(fire)함으로써 생기는 action potential은 하나의 neuron으로 전달된다.

이 action potential은 postsynaptic potential을 유도한다.

만약 다음 neuron이 받은 입력(post synapse)이 fire을 유도하는 입력이라면, 이를 흥분성 자극, 즉 excitatory postsynaptic potential(EPSP)라고 한다.

이 와 반대로 억제정 자극이 들어올 경우, inhibitory postsynaptic potential(IPSP)라고 한다.

 

하나의 neuron은 매우 많은 입력을 받는다고 하였다.

이러한 입력 패턴은 다음과 같이 표현될 수 있다.

여기서 regular는 입력 패턴의 간격이 일정하게 들어올 경우, irregular는 그렇지 않을 경우를 말한다.

synchronous는 여러 synapse로 부터 들어온 입력이 서로 동기화가 일어나 함께 들어올 경우, asynchronous는 그렇지 않은 경우를 말한다.

재밌는 것은, synchronous한 입력이 들어올 경우, 입력을 받은 neuron역시 함께 발화한다는 특징을 가진다.

이렇게 수천의 neuron들이 함께 발화할 경우, 강력한 뇌파로 측정이 가능해진다.

이 입력 하나 하나는 neuron으로 하여금 다양한 EPSP과 IPSP를 가진다.

 

하나의 EPSP는 다음 neuron이 발화하기에 충분하지 않을 수 있다.

게다가 하나의 neuron은 수천의 EPSP, IPSP를 유도하는 synapse들로 부터 PSP를 입력으로 받는다.

이렇게 받은 PSP들은 서로 중첩되며 integration이 일어나게 된다.

이를 synaptic integration이라 한다.

 

synaptic integration은 2가지 종류로 나뉠 수 있는데, 먼저 지역적으로 여러 synapse로부터 동시에 EPSP들이 들어올 경우, 

이는 spatial summation이 일어나 action potential을 더 쉽게 유도할 수 있도록 한다.

또 다른 하나는 하나의 synapse에서 EPSP가 시간적 간격을 가지고 들어올 경우, EPSP의 temporal summation이 일어나게 된다.

 

저자는 본 논문을 통해 asynchronous한 입력이 들어올 경우, temporal summation이 발생하는 상황에 대해 연구를 진행하였다.

실제로 CA1 pyramidal neuron에선 다음과 같이 temporal summation이 발생한다.

 

먼저 네모 안의 사진을 보자.

proximal과 distal에서 입력을 주었을 때, 2가지의 경우를 분석하고 있다.

proximal에서 입력을 주었을 경우, soma와 무척 가깝기 때문에 soma에서 recording이 이루어지면 그래프와 같이 표현된다.

반면에 distal에서 입력을 주었을 경우, soma로부터 멀리 떨어져서 저항이 더욱 크기 때문에 그래프와 같이 표현된다.

distal의 그래프를 보면 time constant가 proximal보다 더욱 큰 것을 볼 수 있을 것이다.

따라서 first peak를 임의로 맞춰준 상황에서 실험을 할 경우, distal의 temporal summation이 더 크게 나타나는 것을 볼 수 있다.

하지만 실제 실험에서는 위의 그래프 중 a와 같은 상황이 보여진다.

a 그래프는 dendrite의 위치와 상관 없이, CA1 pyramidal neuron이 temporal summation을 균등하게 만들어준다는 사실을 나타낸다.

그 이유가 무엇일까?

Magee라는 학자는 여기에 ZD7288이라는 약물을 투여하고 다시 실험을 해 보았다.

그러니 아래 그림과 비슷한 결과를 보여주었다.

ZD7288은 Ih를 억제하는 antagonist이다.

즉, Ih(HCN channel current)가 지역성에 따른 temporal summation을 감소시켜 준다는 사실을 예측할 수 있다.

 

Magee는 또 다른 실험을 진행하였는데, 그 결과는 아래와 같다.

이 실험은 dendrite에서 입력을 주면서 dendrite에서 recording을 진행한 경우와

soma에서 입력을 주면서 soma에서 recording을 진행한 2가지 경우이다.

역시 control과 ZD7288을 이용해 Ih의 역할을 살펴보았다.

실험에서 나타내는 것은, dendrite에서의 temporal summation을 Ih가 soma에서 일어나는 temporal summation보다 더 억제한다는 사실을 보여주고 있다.

즉 앞선 실험에서 dendrite의 temporal summation이 soma쪽의 temporal summation보다 더 크게 나타나기 때문에, Ih가 dendrite의 temporal summation을 더 억제하는 것이다.

이를 통해 Ih는 지역에 따는 temporal summation을 균등하게 만들어주고 있다는 사실이다.

그래서 neruon은 어떤 위치에서 입력이 들어오더라도 이를 균등하게 summation하여 그 반응을 결정할 수 있다.

 

실제로 이러한 Ih의 density는 다음과 같이 soma에서 멀어질 수록 증가하는 모습을 나타내고 있다.

또한 CA1 pyramidal neuron의 경우, 그 증가가 균등하게 나타내기 때문에, 실험을 진행하기에 매우 적절하다고 할 수 있다.

저자는 위의 실험 결과들을 바탕으로 가설을 세우고 자신의 연구를 진행하게 된다

 

1. Ih는 입력 위치에 따라 spike 확률을 조절할 것이다.

2. Ih는 입력 frequency에 따라서도 spike 확률을 조절할 것이다.

3. 이외에도 Ih의 특성을 조절하면 spike확률이 조절될 것이다.

 

위의 실험들을 위해 저자는 Hodgkin-Huxley 모델로 CA1 pyramidal neuron을 구현하여 실험하였다.

이 모델에는 NMDA, AMPA receptor가 들어가 있고, 

총 202개의 compartment로 구성하였다.

여기서 2개의 axon, soma, 그리고 199개의 dendrite를 구현하였다.

또한 내부의 ion channel로는 sodium, delayed rectifier potassium, A-type potassium, HCN channel의 current들을 넣었다.

각current의 density는 실험적 결과에 따른 density를 적용하였다.

 

저자는 먼저 자신의 모델이 타당한지 여러 실험을 통해 밝혔다.

앞선 포스팅에서 밝혔던 실험을 모델을 이용해 실험하며 본 모델이 실제 CA1 neuron에서 Ih가 가지는 역할을 충분히 하고있음을 증명하였다.

 

그래서 실험했다...

벌써 포스팅하기 귀찮다

캡쳐만 떠야지 짜잔

위 실험 결과를 바탕으로 spike 확률을 정리해보았다.

 

여기서 noise fraction은 synaptic input의 비동기 정도를 결정해준다.

프로그램적 구현으로는 푸아송분포의 random으로 하여금 synapse들로 오는 입력 시간을 다르게 조절해준다.